La linea Macomer-Nuoro fa parte del primo blocco di ferrovie secondarie realizzate in Sardegna che vennero date in concessione dal Governo alle Strade Ferrate Secondarie Sarde. La Macomer-Nuoro è l'unica linea ordinaria attiva nel compartimento di Macomer visto che quella per Bosa è stata trasformata in linea turistica mentre quella di Chilivani è stata smantellata. La linea nacque per assicurare un collegamento ferroviario con Nuoro dopo le proteste nate a seguito della realizzazione della dorsale sarda delle Reali che non toccava i paesi del nuorese. Quando il governo decise di realizzare in Sardegna delle linee secondarie, la scelta di collegare Nuoro con lo scalo delle Reali di Macomer fu quasi obbligata.
Quando venne completata l'intera rete del compartimento di Macomer, la linea venne erroneamente chiamata Bosa-Macomer-Nuoro; non esisteva però un collegamento diretto tra Bosa e Nuoro essendo lo scalo di Macomer una stazione di testa e non di transito.
Il primo tronco della linea che venne inaugurato fu da Macomer alla stazione di Tirso, nel territorio di Illorai, il 26 dicembre 1888. Un mese dopo la linea raggiunse Orotelli (26 gennaio 1889) ed il 6 febbraio venne completata l'intera tratta sino a Nuoro. La lunghezza totale della Macomer-Nuoro era originariamente di 62,438 km. Nel 1893 venne inaugurata la diramazione Tirso-Chilivani, sempre ad opera delle SFSS, che garantiva un secondo collegamento da Nuoro con la dorsale sarda delle Reali.
A Macomer venne realizzato un raccordo tra le stazioni delle Secondarie e quella delle Reali per consentire ai treni in arrivo da Nuoro e Bosa di giungere direttamente alla stazione delle Reali e poter prendere la coincidenza in direzione di Cagliari o Sassari.
Tutte queste opere non placarono ugualmente le richieste di Nuoro e dei paesi limitrofi che con innumerevoli petizioni avanzarono numerose ed assurde richieste: la conversione a scartamento ordinario della linea, il collegamento con la Cagliari-Isili-Sorgono diramando la linea da Oniferi sino a Sorgono, la Nuoro-Orosei, la Nuoro-Siniscola-Posada ed infine il collegamento con la Mandas-Arbatax. Ogni Comune chiese che una linea ferroviaria raggiungesse il proprio territorio ma nessuna di queste richieste venne mai accolta.
Passata alla gestione delle Ferrovie Complementari della Sardegna nel 1921, a metà degli anni anni trenta sulla linea, a fianco delle locomotive a vapore, vennero introdotte le prime automotrici diesel (le Emmine, che entrarono in servizio il 21 febbraio 1935), che permisero maggiori velocità d'esercizio. Ad esse si affiancarono poco tempo dopo, 3 esemplari delle più grandi automotrici Fiat ALn 40.
Dopo la seconda guerra mondiale, durante la quale le due stazioni di Macomer furono pesantemente bombardate, la ferrovia, nell'ambito del piano di aggiornamento della rete sarda, fu sottoposta a numerosi lavori di manutenzione: venne sostituito interamente l'armamento e furono realizzate 14 varianti che ridussero leggermente la lunghezza.
Negli anni '50 venne spostata la stazione di Nuoro dall'originaria sede di Sae Marine, laddove oggi sorge piazza Italia, alla nuova stazione di via Lamarmora. Il nuovo scalo fu inaugurato il 12 maggio 1958, stesso giorno in cui entrarono in servizio le nuove automotrici ADe. Successivamente entrarono in servizio i locomotori LDe a trazione diesel che via via sostituirono completamente le vecchie locomotive a vapore. Nel 1969 venne chiusa la Tirso-Chilivani, fatto che concentrò tutti i traffici diretti da Nuoro verso la dorsale sarda esclusivamente su Macomer.
Nel 1989 la ferrovia passò all'attuale gestione delle Ferrovie della Sardegna che a metà degli anni novanta introdussero nuove automotrici (le ADe serie 90) da affiancare alle vecchie ADe del 1958. Vennero realizzate nuove modifiche al tracciato che portarono la lunghezza della Macomer-Nuoro ai 58 km attuali.
Nel 2003 le FdS cessarono il traffico merci sulla linea, nel 2006 venne chiuso il raccordo Macomer FdS-Macomer FS che veniva utilizzato solo per i treni passeggeri diretti alla linea FS.
Allo stato attuale la linea è totalmente priva di sistemi di segnalazione automatizzati ed il traffico viene coordinato con gli ordini di servizio. Forse a causa di questo sistema, nel giugno del 2007 tra Birori e Bortigali, avvenne un incidente ferroviario con lo scontro di due treni nel quale persero la vita tre persone.
